摘要

我们利用静电纺丝技术和数字信息编码等技术,制备出数字编码纤维(Memofiber),并将其应用于药品防伪领域。该材料不同于传统的药品防伪材料,可对药品(片剂)本身而非包装盒进行防伪,弥补了传统防伪技术易于被仿冒的局限性,使病患远离假冒伪劣药品的危害。

  1. 背景

人命至重,有贵千金。药品的使命本该是“救死扶伤”,然而,假冒伪劣药物的存在使“药品”的角色从治病变成了致病。有数据显示,每年由于使用假冒伪劣药品而死亡的人数超百万[1],我国亦深受其害。据统计,我国每年非正常死亡人数逾800万,其中医疗损害事件造成约40万人非正常死亡(很大一部分因为不安全用药),是交通事故致死人数的4倍。仅2013年公安部开展的打击制售假药犯罪专项行动就缴获假药3亿余粒(片、支),扣押造假原料9吨多,涉案价值22亿余元[2]。面对如此恶劣的药品流通环境,为了打击假冒伪劣药品,如何有效杜绝假冒伪劣药品进入到人们的生活中,已成为丞待解决的热点和难点。

仪器分析法是药品防伪的常用检测方法,比如拉曼光谱法[3]、毛细管电泳法[4]、高压液相色谱-紫外光谱法[5]等等,但这些技术的应用,需要大量受过良好培训的专业人员以及价格昂贵的分析仪器,仪器分析法显然不能大面积推广使用,特别是在不发达的国家和地区。鉴于此,各国制药企业研发了许多针对药品包装盒的防伪技术,如全息图、变色油墨、数码水印等[6, 7]。然而,药品的发售一般经由生产厂家到分销商再到医院或药店,最后患者从医院或药店购买。分销商重新包装药品的这个环节,给了不法分子可乘之机,致使假冒伪劣药品进入到药品流通链中,也就是说,真的药品盒里面装的可能是假冒伪劣药品。所以仅仅针对包装盒进行防伪存在一定的局限性。一些研究机构又陆续研发出一些新的药品防伪技术。2007年比利时根特大学Stefaan De Smedt教授利用荧光漂白后恢复技术[8, 9]设计出数字编码微球(Memobead)[10],对片剂本身的防伪做了有益的探索(见图A),但所设计的微球工艺复杂,且所含磁性粒子对人体存在潜在危害;2012年韩国庆熙大学Wook Park教授研发了二维码型微型示踪剂(Microtaggant见图C[11],它能够对胶囊本身进行有效防伪,但复杂的制备过程推高了其成本且检测过程较为繁琐。

静电纺丝技术作为一种简便有效的可生产微/纳米纤维的新型加工技术,所制备的微/纳米纤维在生物医用材料、过滤及防护、催化、能源、光电、食品工程、化妆品等[12]领域发挥越来越大的巨大的作用。鉴于静电纺丝技术的独特优势,我们考虑以静电纺丝制备技术为手段,制备出微/纳米纤维,并设计成为可对药品进行防伪的材料(Memofiber(见图B)[13],该防伪材料能够包含药品的生产国、制造厂家、名称、生产日期等诸多信息,能够大幅降低成本,该防伪材料预期的最大的优势是能够对药品的本身进行防伪,提高了目前广泛采用的药品包装盒防伪技术的效率,这种数字编码的纤维有望成为新一代药品防伪材料。

2.研究内容

2.1 Memofiber的制备

以生物相容的聚合物为原料,选择合适的溶剂和荧光剂,利用静电纺丝技术制备微/纳米纤维。通过调节荧光剂的浓度、溶液粘度、进样速度、纺丝电压和温度等因素,制备出荧光强度均一且稳定、直径可控、高度取向的微/纳米纤维。采用显微激光切割仪对高度取向的聚合物纳米纤维进行精确切割制得微/纳米棒,然后采用共聚焦激光扫描荧光显微镜对微/纳米棒进行条形码信息注入,制备出我们所需要的数字编码纤维(memofibers)。并通过调节激光强度、切割速率和摸索其他相关的工艺参数,最终摸索出数字编码纤维(memofibers)的最佳制备条件。

2.2 Memofiber的安全性

Memofiber应用于药品首先需要考虑的因素是安全性,由于Memofiber由纤维醋法酯(Cellulose Acetate PhthalateCAP)和荧光剂组成,而CAP主要被用于作为药用辅料,所以Memofiber安全性的一个关键环节是寻找一种无毒且在聚合物纳米纤维中能稳定存在的荧光剂,通过反复试验,我们制备出的微/纳米纤维能在水中和空气中稳定存在,30 天后荧光强度降低均不超过1%,且荧光剂在纤维中的含量极低,每100 μm纤维中仅含0.1 bg1 bg=10-6 μg)荧光剂,假设每日每天服用10片药片(每个药片含10100 μm纤维以作防伪之用),则每天摄入的荧光剂为10 pg,远远低于行业安全手册(摄入“杂质”(Genotoxic Impurities)量低于1.5 μg/d)的要求,可用于片剂药品的防伪[14]

2.3 Memofiber对于药品防伪的意义

Memofiber拓宽了静电纺丝技术的应用范围,将电纺技术引入药品防伪领域,为药物的防伪提供了新的思路。传统的防伪技术主要有激光全息、防伪油墨等,由于生产追求的是速度与效率,其防伪产品大都是按照一定的格式制造出来,较容易被仿制且一般只对药品的外包装进行防伪而Memofiber可以赋予每一片药片唯一的编码,就像给每一片药片一张身份证,身份证里包含了药片的生产国、制造厂家、名称、生产日期等诸多信息,不仅可以鉴别药片的真假,而且可以对药片的使用进行追踪,确保患者用药的安全性,同时可以对药品进行信息化管理,有利于相关部门对于药品的监管。

  1. 未来研究设想

首要任务是完善信息编码纤维制备工艺,观察其实际防伪效果,进行扩大化生产尝试。同时我们正在研发一种智能型防伪纤维,这种尺寸为纳米级的纤维可在一定的条件下产生特定的变化,这种变化增加了仿冒的难度,提升了防伪的效果。此外,针对信息编码纤维扩大化生产中的一些问题,我们正在研发一种以电化学为基础的全新的信息编码纤维制备技术,该技术可将原先信息编码纤维的制备产率提高数倍,有望能够更高效、稳定、低成本地制备出符合生产需要的防伪材料。

除了药物防伪领域的应用,我们还积极探索信息编码纤维在其他领域的应用,以拓宽其应用领域和提高经济价值。众所周知,电纺技术被广泛应用于组织工程领域,用于制备仿胞外基质的三维立体结构,该结构有助于细胞的粘附和生长,如果将支架内的纤维标上不同的信息编码,相当于给支架内的区域进行了定位(GPS),使用该材料培养细胞时,可以此来判断细胞生长粘附区域,此外,还可应用信息编码纤维对特定的细胞进行标记,用以追踪定位细胞等等。

  1. 研究组简介

南京林业大学生物基高分子材料课题组依托南京林业大学化学工程学院林产化学加工工程国家级重点学科,目前课题组有讲师2人,在读博士研究生1人,硕士研究生2人。

参考文献:

1. Growing threat from counterfeit medicines. Bulletin of the World Health Organization, 2010. 88(4): p. 247-248.

2. 公安部开展“云端行动”部署打击互联网制售假药犯罪. China Anti-Counterfeiting Report, 2014. 161(2): p. 36

3. de Veij, M., et al., Fast detection and identification of counterfeit antimalarial tablets by Raman spectroscopy. Journal of Raman Spectroscopy, 2007. 38(2): p. 181-187.

4. Marini, R.D., et al., Reliable low-cost capillary electrophoresis device for drug quality control and counterfeit medicines. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010. 53(5): p. 1278-1287.

5. Sacré, P.-Y., et al., Impurity fingerprints for the identification of counterfeit medicines—A feasibility study. Analytica Chimica Acta, 2011. 701(2): p. 224-231.

6. WHO launches taskforce to fight counterfeit drugs. Bulletin of the World Health Organization.

http://www.who.int/bulletin/volumes/84/9/06-010906/en/

7. Deisingh, A.K., Pharmaceutical counterfeiting. Analyst, 2005. 130(3): p. 271-9.

8. Braeckmans, K., et al., Encoding microcarriers: present and future technologies. Nat Rev Drug Discov, 2002. 1(6): p. 447-456.

9. Braeckmans, K., et al., Encoding microcarriers by spatial selective photobleaching. Nat Mater, 2003. 2(3): p. 169-173.

10. Fayazpour, F., et al., Digitally Encoded Drug Tablets to Combat Counterfeiting. Advanced Materials, 2007. 19(22): p. 3854-3858.

11. Han, S., et al., Lithographically Encoded Polymer Microtaggant Using High-Capacity and Error-Correctable QR Code for Anti-Counterfeiting of Drugs. Advanced Materials, 2012. 24(44): p. 5924-5929.

12. Huang, C., et al., Stimuli-responsive electrospun fibers and their applications. Chemical Society Reviews, 2011. 40(5): p. 2417.

13. Huang, C., et al., Unbreakable Codes in Electrospun Fibers: Digitally Encoded Polymers to Stop Medicine Counterfeiting. Advanced Materials, 2010. 22(24): p. 2657-2662.

14. Guideline on the limits of genotoxic impurities Discussion.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/0

9/WC500002903.pdf.

研究组负责人(右一)介绍: 黄超伯,药学博士,江苏省特聘教授,博士生导师。2003年江西师范大学获理学学士学位,2006年江西师范大学获理学硕士学位(导师:侯豪情教授),2011年比利时根特大学(Ghent University, Belgium)获药学博士学位 (导师:Stefaan De Smedt教授和Jo Demeester教授)。2011-2013年在瑞士联邦理工(洛桑)(EPFL Switzerland)从事博士后研究工作(合作导师:Martin Gijs教授)。201311月起任南京林业大学化工院教授。近年来已在本领域重要期刊如Chemical Society ReviewsAdvanced Materials Advanced Functional MaterialsJournal of Controlled ReleaseBiomaterialsLab on a ChipNanotechnologyEuropean Polymer Journal等上发表论文10多篇,累计影响因子超96 (IF2013,仅含第一作者文章),单篇最高影响因子为30.425, 影响因子大于104,一区文章6,单篇最高被引用135次。

研究方向:新型防伪材料 、智能型生物质基材料、磁性可控加热材料、药物靶向释放、新功能微流体芯片平台

代表性论文:

1. Chaobo Huang, S. J. Soenen, J. Rejman, J. Trekker, C. Liu, L. Lagae, W. Ceelen, C. Wilhelm, J. Demeester, S. C. De Smedt, Magnetic Electrospun Fibers for Cancer Therapy, Advanced Functional Materials 2012. 2012, 22, 2479.

2. Chaobo Huang, S. J. Soenen, E. van Gulck, G. Vanham, J. Rejman, S. Van Calenbergh, C. Vervaet, T. Coenye, H. Verstraelen, M. Temmerman, J. Demeester, S. C. De Smedt, Electrospun cellulose acetate phthalate fibers for semen induced anti-HIV vaginal drug delivery, Biomaterials 2012, 33, 962.

3. Chaobo Huang, S. J. Soenen, J. Rejman, B. Lucas, K. Braeckmans, J. Demeester, S. C. De Smedt, Stimuli-responsive electrospun fibers and their applications, Chemical Society Reviews 2011, 40, 2417.

4. Chaobo Huang, Lucas, C. Vervaet, K. Braeckmans, S. Van Calenbergh, I. Karalic, M. Vandewoestyne, D. Deforce, J. Demeester, S. C. De Smedt, Unbreakable Codes in Electrospun Fibers: Digitally Encoded Polymers to Stop Medicine Counterfeiting, Advanced Materials 2010, 22, 2657.

5. Chaobo Huang, S. L. Chen, C. L. Lai, D. H. Reneker, H. Qiu, Y. Ye, H. Q. Hou, Electrospun polymer nanofibres with small diameters, Nanotechnology 2006, 17, 1558.

6. Chaobo Huang, S. L. Chen, D. H. Reneker, C. L. Lai, H. Q. Hou, High-strength mats from electrospun poly(p-phenylene biphenyltetracarboximide) nanofibers, Advanced Materials 2006, 18, 668.