1.莫秀梅—东华大学教授

^{静电纺纳米纤维用于}组织再生

莫秀梅, 东华大学化学化工与生物学院， xmm@dhu.edu.cn

莫秀梅教授硕士毕业于华东理工大学材料科学学院，博士毕业于东华大学，1991-1997 年为华东理工大学材料

科学学院副教授，1997-1999 年为日本京都大学再生医科学研究所博士后，1999-2003 年为新加坡国立大学生物医学工程研究员，2003-2004 年为德国亚琛工业应用技术大学访问教授，自 2004 年 10 月海外引进为东华大学教授，在东华大学组建了生物材料与组织工程研究室，开展静电纺纳米纤维仿生组织细胞外基质用于组织再生的研究，主持完成了包括国家自然科学基金，科技部 863 项目，上海市科委重大基础研究子课题，上海市浦江人才计划，纳米专项和国际合作项目等 11 项课题。发表文章 200 多篇，申请专利 30 多项，授权 9 项。在纳米纤维用于血管再生、皮肤再生、神经再生和骨再生中做出了许多成果，在纳米纤维仿生组织修复材料的研究领域享有一定知名度。ISI Web of Science 显示她在静电纺丝领域的研究论文发表世界排名第四。研究成果分别荣获 2008 年上海市技术发明一等奖和 2009 年国家科技进步二等奖。现担任中国生物医学工程协会生物材料分会委员、Springer 出版集团所属国际刊物 “Frontiers of Materials Science ” 编委。在教学上她还为生物本科和研究生开设了生物材料和生物相容性中英文双语教学。

1. 背景和前言

1.1. 理想的组织工程支架需要有天然细胞外基质的纳米丝结构

在临床上每天都可以见到许多组织缺损的问题，组织工程学和转化医学的发展为组织缺损的修复和再生提供了有效途径，然而组织再生的关键是要为缺损组织提供一个暂时的替代支架，暂时替代原有组织，诱导细胞的长入和新组织的形成，待组织形成后支架在体内降解。已有的组织工程支架制备方法适用于一些大的组织象骨和软骨支架的制备，但是对一些精细的和具有功能性的组织，象血管和神经等还没有制备出理想的组织再生支架。仿生功能化静电纺纳米纤维为这些精细组织工程支架的制备提供了新思路和新方法，使组织工程支架发展进入了一个新的阶段，即纳米仿生组织细胞间质(细胞外基质)的阶段。实际上人体内细胞外基质本质上是由蛋白和糖氨聚糖(GAGs)复合而成的纳米纤维凝胶网络，纤维直径通常为 50-300nm [Piez KA, 1984]。人体组织就是细胞镶嵌在这些纳米纤维凝胶网络中，见图 1。细胞通过细胞膜上的受体系统与细胞外基质上的配体特异性结合并对外界信号做出反应，影响细胞行为。组织工程支架材料就是要起到仿生组织细胞间质的作用。另外, 若支架材料的骨架尺寸过大时, 在组织的形成过程中, 因不能适时降解常有阻断组织有序调整的现象,有时只能形成疤痕, 达不到再生有序组织的目的。这又对支架材料提出了新的要求，即尽可能的与组织的细胞间质相似。有实验证明当支架材料的骨架尺寸大小从毫米级降到微米级纤维时, 那种有碍组织有序调整的现象明显消失[Kim B-S,1998]。最近已发现纳米纤维结构已明显改善了组织工程支架材料在骨、软骨、心血管、神经和膀胱再生上的应用，减少了疤痕的形成[Patch K, 2003]。

研究表明，纳米材料对细胞行为有显著影响。Pattison 等[Pattison MA, 2005] 采用纳米级 PLGA 支架接种平滑肌细胞体外构建组织工程膀胱，发现与传统微米级支架相比，细胞在小于自身尺度的纳米支架上具有更好的粘附和生长能力，且能分泌更多的胶原和弹性蛋白。Elias 等[Elias KE, 2002]的研究也证实了成骨细胞的增殖能力随着碳纳米纤维的直径减小而增强，且碱性磷酸酶和钙质的分泌也随纤维直径减小而增多。2005 年，Stevens 等[Stevens MM, 2005]在Science 上撰文比较了不同的支架结构对细胞行为的影响，认为细胞以平铺的方式黏附于微米级支架上，且伸展方式与在平整表面上类似。而纳米级支架（如纳米纤维）更大的表面积有利于吸附更多的蛋白质，能够为细胞膜上的受体提供更多的黏附位点，吸附的蛋白质也可通过改变构象暴露更多隐蔽的黏附位点，从而有利于细胞黏附和增长（图 2）。因而以纳米纤维制备的细胞支架能仿生人体内细胞外基质的物理结构，促进组织的再生。

1.2. 静电纺纳米纤维能仿生组织细胞外基质的结构和功能

静电纺纳米纤维仿生细胞外基质用于组织工程在近些年受到特别关注，利用静电纺能够将几乎所有的组织工程材料纺成纳米纤维，包括合成高分子材料，如 PLA、PGA、PCL 及其共聚物和天然高分子材料，如胶原、明胶、纤维蛋白、蚕丝、蜘蛛丝等天然蛋白质和壳聚糖、透明质酸、纤维素等多糖类材料[Yoshimoto H, 2003][Min Byung-Mo,2004]，对同一种材料又可以控制得到纤维无规排列，或不同程度平行排列的表面结构，以及层与层之间无规，或平行，或十字交错叠加等三维结构。纳米纤维的取向排列可以引导细胞沿纤维取向增殖[Xu CY, 2004 ]，从而可以设计用于具有取向结构的组织再生。纳米纤维除了能从结构上仿生细胞外基质，同轴静电纺也使得从功能上仿生组织细胞外基质成为可能。利用同轴静电纺可以将活性因子和功能性因子纺入纳米纤维中使之缓慢释放而得到具有特殊功能的组织工程支架。例如，将肝素纺入纳米纤维血管支架中得到抗凝血血管支架[Su Yan, 2011]；将神经生长因子纺入纳米纤维神经导管中得到具有促进神经再生功能的神经导管[Wang Chunyang, 2012]；将骨形成蛋白纺入纳米纤维骨再生支架中诱导间充质干细胞向成骨细胞转化[Su Yan, 2012]。因此开展静电纺纳米纤维仿生功能化生物材料的研究以用于组织再生是非常必要的，并且对组织工程和转化医学的发展具有科学意义，对人类的健康具有社会意义。

2. 研究内容

2.1. 蛋白-多糖复合纳米纤维的制备及研究

天然细胞外基质是由胶原蛋白和粘多糖组成的纳米丝交织而成，为了从组成上和结构上仿生组织细胞外基质，我们对蛋白-多糖复合纳米纤维进行了研究，首次将胶原蛋白和壳聚糖纺成复合纳米纤维[Chen Zonggang 2007, 2009], 将丝素蛋白和壳聚糖纺成复合纳米纤维[Zhang Kuihua, 2011],以及将丝素蛋白和透明质酸纺成复合纳米纤维[Zhang Kuihua,2012]. 研究了胶原蛋白和壳聚糖复合纳米纤维单丝及纳米纤维膜的力学性能[Chen Zonggang, 2009], 发现胶原蛋白和壳聚糖复合纳米纤维单丝的断裂强度和断裂伸长高于单组份胶原蛋白和壳聚糖的纳米纤维的测试值。当壳聚糖的含量为20%时复合纳米纤维的断裂伸长为 45%，而胶原蛋白纳米纤维的断裂伸长为 4%，壳聚糖纳米纤维的断裂伸长仅为1%。当壳聚糖的含量为 40%时复合纳米纤维的断裂强度为 63MPa，而胶原蛋白纳米纤维的断裂强度为 23MPa，壳聚糖纳米纤维的断裂强度仅为 17MPa。胶原蛋白和壳聚糖复合纳米纤维膜也在壳聚糖含量为 20%表现出一定的弹性，断裂伸长为 73%，断裂强度为 2MPa。胶原蛋白和壳聚糖复合纳米纤维的力学性能优于单组份纳米纤维是由于胶原蛋白与壳聚糖复合时存在着分子间的相互作用[Chen Zonggang, 2008]。将胶原蛋白与壳聚糖复合不仅可以得到力学性能优良的纳米纤维，而且可以改善其生物学性能[Chen Zonggang, 2010],用平滑肌细胞在不同壳聚糖含量的复合纳米纤维上培养，发现细胞在壳聚糖含量为 20%时增殖速率最快。人体组织细胞外基质由胶原蛋白中加入少量粘多糖组成，蛋白与多糖的组成有利于细胞的增长。

2.2. 胶原蛋白-壳聚糖-P(LLA-CL)复合纳米纤维的制备及研究

蛋白-多糖复合纳米纤维的研究得到胶原蛋白-壳聚糖复合纳米纤维的断裂强度为 2MPa，这样强度的组织工程支架对皮肤再生是合适的，但是用于像小血管，神经导管和肌腱等组织再生,这样的力学性能还远不能满足需要。合成材料有优良的力学性能，例如乳酸和己内酯的共聚物（P(LLA-CL)）通过调节共聚比可以得到不同力学性能的材料，将天然材料与 P(LLA-CL)复合制备纳米纤维有望得到既具有优良的力学性能又具有生物相容性的组织工程支架。我们首次制备出胶原蛋白-壳聚糖-P(LLA-CL)复合纳米纤维[Yin Anlin, 2012]，研究了胶原蛋白-壳聚糖-P(LLA-CL)复合纳米纤维的力学性能与三种材料复合比关系。纯 P(LLA-CL)纳米纤维的断裂强度为 13MPa，断裂伸长为 330%，表现出弹性材料的应力应变行为。发现当胶原蛋白-壳聚糖-P（LLA-CL）的比例为 20:5:75 时复合纳米纤维的抗张强度最大，为 17MPa，弹性模量最高为 11MPa，此时复合纳米纤维的断裂伸长可保持为 110%。用此复合比制备的血管支架爆破强度也最高，为 3300mmHg，顺应性为 0.75%/100mmHg。此复合比列下得到了类似人体血管的力学性能，因此胶原蛋白-壳聚糖-P（LLA-CL）具有 20:5:75 复合比时可用作最佳纳米纤维血管支架。胶原蛋白-壳聚糖-P（LLA-CL）复合纳米纤维的水接触角也与复合比有关，随着胶原蛋白-壳聚糖含量的能加，水接触角降低，说明生物相容性增加。内皮细胞在复合纳米纤维上的增殖实验表明，胶原蛋白-壳聚糖-P（LLA-CL）复合纳米纤维上细胞的增殖能力要高于纯P(LLA-CL)纳米纤维和胶原蛋白-壳聚糖纯天然纳米纤维。胶原蛋白-壳聚糖-P（LLA-CL）复合纳米纤维表现出比纯组分材料更高的力学性能和更好的生物相容性。

2.3. 丝素蛋白-P(LLA-CL)复合纳米纤维的制备及研究

我们首次将丝素蛋白和 P(LLA-CL)纺成复合纳米纤维,并对其力学性能和生物学性能进行了研究[Zhang Kuihua,2010]。纯 P(LLA-CL)纳米纤维的抗张强度为 6.96MPa，断裂伸长为 458%，表现出弹性材料的应力应变行为。当少量丝素蛋白加入，即丝素蛋白含量为 25%时，丝素蛋白-P(LLA-CL) 复合纳米纤维的抗张强度达到最大值为 10.6MPa，断裂强度可保持为 279%。但是丝素蛋白含量进一步增加时力学性能下降，丝素蛋白纳米纤维的抗张强度仅为 2.72MPa，断裂伸长仅为 3.85%。丝素蛋白-P(LLA-CL) 复合纳米纤维的水接触角随着丝素蛋白含量的能加而下降，说明丝素蛋白的加入改善了 P(LLA-CL)的生物相容性。内皮细胞在丝素蛋白-P(LLA-CL) 复合纳米纤维上的增殖实验显示，细胞在复合纳米纤维上的增殖速率快于在纯丝素蛋白和纯 P(LLA-CL)纳米纤维上的值，特别当丝素蛋白含量为 25%是达到最高值。丝素蛋白-P(LLA-CL) 复合纳米纤维表现出比纯组分材料更高的力学性能和更好的生物相容性。这一结果与胶原蛋白-壳聚糖-P（LLA-CL）复合纳米纤维一致。说明天然材料与合成材料复合制备纳米纤维是制备具有优良力学性能和生物相容性组织工程支架的最佳途径。我们还对丝素蛋白-P(LLA-CL) 复合纳米纤维的体外 37 度在 PBS 缓冲液中的降解性能进行了研究[Zhang Kuihua,2011]。发现 P(LLA-CL)纳米纤维在三个月时失去了纳米纤维的形态，六个月时重量损失 50%；丝素蛋白-P(LLA-CL)（25:75）复合纳米纤维在六个月时失去了纳米纤维的形态，此时重量损失 27%；丝素蛋白六个月时依然保持纳米纤维的形态，重量损失仅为 6%。P(LLA-CL)纳米纤维的体外降解速率快，丝素蛋白的加入降低了 P(LLA-CL)纳米纤维的体外降解速率。同时发现 P(LLA-CL)降解释放出酸性，加入丝素蛋白后降解液的酸性有所缓解。

2.4. 皮芯结构纳米纤维的制备及研究

静电纺纳米纤维的直径通常为几百纳米，这样细的纤维还可以纺的具有皮芯结构。我们分别用同轴静电纺的方法[Li Xiaoqiang, 2009][Su Yan, 2009]和乳液静电纺的方法[Li Xiaoqiang, 2009][Su Yan, 2009]制备出皮芯结构的纳米纤维。我们用胶原蛋白作为壳层材料，用聚氨酯作为芯层材料，同轴共纺制备出胶原蛋白聚氨酯皮芯结构的纳米纤维，芯层材料提供了优良的力学性能，壳层材料提供了优良的生物相容性，此法制备的皮芯结构的纳米纤维适用于多种组织再生支架的应用 [Chen Rui, 2010]。同轴静电纺和乳液静电纺都可以将不可纺的活性分子纺入纳米纤维芯层，透过皮层缓慢释放予以纳米纤维特殊功能。我们首次将紫杉醇同轴共纺于 P(LLA-CL)纳米纤维的芯层，得到的紫杉醇-P(LLA-CL)纳米纤维可缓慢释放紫杉醇，表现出对癌细胞的抑制生长作用[Huang Huihua, 2009]，此纳米纤维可用于癌症切除后的组织隔离膜。我们首次将四环素同轴共纺于 P(LLA-CL)纳米纤维，得到的四环素-P(LLA-CL)纳米纤维可缓慢释放四环素，表现出对革兰氏阴性大肠杆菌的抑制生长作用[Su Yan, 2009],此纳米纤维可用于抗菌伤口辅料。我们将神经生长因子乳液静电纺入 P(LLA-CL)纳米纤维中，发现在高压静电场下神经生长因子仍然可以保持活性，从纳米纤维中缓释出后与 PC12 细胞共培养可使其长出轴突 [Li Xiaoqiang, 2010] ，此纳米纤维可用于活性神经导管的制备。我们首次将肝素同轴共纺于 P(LLA-CL)纳米纤维中，得到的肝素-P(LLA-CL)纳米纤维具有阻止血小板粘附的功能[Chen Feng, 2010][Su Yan, 2011]。此纳米纤维血管支架被用于植入狗的股动脉中，发现有肝素的支架血管通畅率明显高于不含肝素的纳米纤维血管支架。

2.5. 静电纺纳米纤维用于皮肤组织再生的研究

静电纺纳米纤维正在被开发成多种组织工程支架材料，我们首先研究了纳米纤维在皮肤组织再生中的应用[余丕军2010,2011]。胶原蛋白-壳聚糖复合纳米纤维和丝素蛋白-壳聚糖复合纳米纤维分别被植入 SD 大鼠背部造成的 2.0×1.5c㎡全层皮肤缺损区域，发现胶原蛋白-壳聚糖复合纳米材料及丝素蛋白-壳聚糖复合纳米纤维生物相容性较好，与纱布相比，对 SD 大鼠创伤修复有明显的促进作用，伤口在三个星期基本愈合。

2.6. 静电纺纳米纤维用于神经组织再生的研究

我们的研究已经发现将丝素蛋白和 P（LLA-CL）以 25:75 的比例复合时得到的丝素蛋白-P(LLA-CL)复合纳米纤维力学强度最高，因此将此复合纳米纤维制成内径为 1.5mm 的神经导管，植入大鼠的坐骨神经 1cm 长的神经缺损，发现

在一个月时两神经断端已经对接成功，再生神经的功能的恢复能力与所用神经导管的材料有关。丝素蛋白-P(LLA-CL)复合纳米纤维神经导管的再生神经恢复能力要好于纯 P（LLA-CL）神经导管，说明丝素的加入加快了神经的修复[Wang Chunyang, 2011]。为促进神经快速增长神经生长因子被纺入 PGLA 纳米纤维中，此纳米纤维被用于大鼠坐骨神经 1.5cm 长神经缺损的修复[Wang Chunyang, 2012]，研究发现生长因子的缓释明显促进了神经的再生，神经功能的恢复在含生长因子的导管中明显好于未加生长因子的导管。

2.7. 静电纺纳米纤维用于小血管组织再生的研究

静电纺纳米纤维是非常理想的小血管组织再生的支架，我们的研究目的是看静电纺纳米纤维血管支架在动物体内的组织再生情况。制备出内径为 3mm 的肝素-P（LLA-CL)和纯 P（LLA-CL)两种纳米纤维血管支架，分别植入狗的股动脉左侧和右侧，用血管造影观察了血流通畅性，发现在三个月时不含肝素的血管支架的通畅仅为 13%，而含肝素的血管支架通畅率高达 87%，肝素起到了很好的抗凝血作用。组织切片显示，通畅的血管支架内有内皮层形成，但是三个月时 P（LLA-CL）支架材料还没有降解，新血管组织还没有形成。因此还需要进行更长时间的动物体内血管支架植入实验。

2.8. 动态流体静电纺纳米纱的制备及研究

我们课题组自主设计和制备了动态流体静电纺纳米纤维新设备，利用此设备制备出纳米纱膜[Wu Jinglei, 2012]和纳米纱三维骨支架[Li Jun, 2012]。纳米纱膜与纳米纤维膜相比具有更高的孔隙率和更大的孔径尺寸，因此更能引导细胞向纳米纱内部迁移，用纳米纱做组织工程支架可以克服纳米纤维膜致密，细胞不能长入的缺点。

3. 未来研究设想

我们在静电纺纳米纤维和皮芯结构纳米纤维用于组织工程和药物缓释上做了许多研究工作，以后还将在此方面做更深入的研究。利用同轴和乳液静电纺制备功能性纳米纤维用于组织工程和药物缓释。除了将静电纺纳米纤维用于皮肤、血管和神经再生还将研究其作为肌腱、骨和软骨的应用。

4. 研究组简介

东华大学生物材料与组织工程研究室由莫秀梅教授、何创龙副教授、王红声副教授和二十多名硕博研究生组成，研究方向除了静电纺纳米纤维用于组织再生和药物缓释之外还有医用水凝胶、快速成型组织工程支架、相分离制备组织工程支架和介孔硅载药治愈肿瘤等研究方向。2005 年以来受资助项目包括国家 863 项目 1 项、国家自然科学基金 4项、上海市自然基金 3 项、上海市科委重大课题子项目 1 项、纳米专项 2 项、国际合作 1 项、浦江人才 1 项、联合利华1 项，发表文章 200 多篇，申请专利 40 多项，培养硕博研究生 60 多名。荣获 2008 年上海市技术发明一等奖和 2009 国家科技进步二等奖。

5. 致谢

感谢东华大学生物材料与组织工程研究室已毕业和在研的博士和硕士研究生，是他们完成了以上的研究内容。

感谢国家科技部、自然科学基金委和上海市科委给予的科研资助。

感谢上海交通大学附属第六人民医院范存义教授、同济大学附属第十人民医院王胜教授和上海第八人民医院陈炜

教授给予的课题合作，是他们完成了神经、血管和皮肤再生的动物实验研究。

6. 参考文献

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